因杨廷和集团要求明世宗改换父母，引发了大礼议之争。“有异议者即奸邪，当斩”（宏败注：《明史》卷190，《杨廷和传》）正德十六年（1521年）七月一日，观政进士张璁上疏表示异议：“朝议谓皇上入嗣大宗，宜称孝宗皇帝为皇考，改称兴献王为皇叔父兴献大王，兴献王妃为皇叔母兴献大王妃者，然不过拘执汉定陶王、宋濮王故事，谓为人后者为之子，不得复顾其私亲之说耳。……比有言者，遂谓朝议为当，恐未免胶柱鼓瑟而不适于时，党同伐异而不当于理，臣固未敢以为然也。夫天下岂有无父母之国哉！臣厕立清朝，发愤痛心，不得不为皇上明辨其事。《记》曰：‘礼非从天降也，非从地出也，人情而已矣。’故圣人缘人情以制礼，所以定亲疏，决嫌疑，别异同，明是非也。”（注：《张文忠公集类·奏疏》卷1《正典礼第一疏》） 张璁指出：汉哀帝、 宋英宗为定陶王、濮王之子，是因成帝、仁宗无子，皆预立为皇嗣，养于宫中，尝为人后。今武帝已嗣孝宗十七年（实十六年），“臣读祖训曰：凡朝廷无皇子，必兄终弟及。……今武宗无嗣，以次属及，则皇上之有天下，真犹高皇帝亲相授受者也。故遗诏直曰：‘兴献王子伦序当立。’初未尝明著为孝宗后，比之预立为嗣养之宫中者，其公私实较然不同矣。”（注：《明世宗实录》卷4，）世宗得张璁疏，曰：“此论出，吾父子获全矣。”（注：《明史》卷196，《张璁传》）
十一月二十五日，以大礼议未定，复上疏进《大礼或问》。致仕大学士杨一清看后说“张生此议，圣人复起，不能易也。”（注《明史·杨一清传》）。《国史传》评论张璁议礼“出所真见，非以阿世”。张璁展示了以人为本的政治理想，从而受得明世宗的信服和重用。 张璁50岁时有诗云：“一饭还三叹，黎民正阻饥。”（《元日》）“有雪未为瑞，凶年正可悲。流民几行乞，粒米不成炊。”（《对雪》）“年饥难独乐，官冗得偷闲。”（《游蒋山》）。
在明代嘉靖时期，社会最突出的冲突之一是贫富不均的加剧。皇宫、王府及勋戚占有大量的土地谓之庄田，权贵豪强和地方恶棍，妄指民田为官田，以之进奉王府、勋戚，结交权贵而谋私利。土地兼并的严重致使大批丧失土地的农民背乡离井而为流民。明武宗时全国流民已达600余万，占总人口的十分之一，造成农民暴动接踵而起。基于此，张璁进行一系列政治、制度方面的改革，社会改革的首要任务是抑制土地兼并的进一步恶化，把农民稳定在土地上。在当时土地兼并最为激烈、数量最大的是皇宫、王府、勋戚等所占有的庄田。明仁宗建立皇庄，到武宗时已增至200多处，正德九年（1514年）仅畿内皇庄就占地37594顷。藩王、勋戚、宦官等向皇帝乞请和强占民田，到弘治二年（1489）庄田有332处，占地33000余顷。“为民厉者，莫如皇庄及诸王、勋戚、中官庄田为甚”，其严重程度已到了天下额田减半：“自洪武迄弘治百四十年，天下额田已减强半，而湖广、河南、广东失额尤多。非拨给于王府，则欺隐于猾民”。这就是说，赋田约减少了427万顷。世宗即位后，为革此弊政，稳定社会秩序，曾两次清理京畿庄田，而宦戚辈中挠，世宗犹豫，收效甚微。张璁入阁后坚决清理庄田，并由畿辅扩大到各省，由庄田兼及僧寺产业。至嘉靖九年（1530年），查勘京畿勋戚庄田528处，计57400余顷，其中26000余顷分别还给业主等。撤回管庄军校，严定禁革事例，不许再侵占或投献民田，违者问罪充军，勋戚大臣亦参究定罪。这样相对地缓和及消除土地兼并的冲突和百年积弊，使社会秩序趋向稳定，为明王朝统治的延续起到了重要作用。
《明史·本传》称张璁：“他若清勋戚庄田，罢天下镇守内臣，先后殆尽，皆其力也。” 明万历本作《国史传》赞张璁：“清勋戚庄田，罢镇守内官，百吏奉蔽悄颤法，苞苴路绝，海内治矣。” 明人黄光升《昭代典则》中称：“张孚敬（张璁）奏革各省镇守内臣及清勘皇亲庄田，土官得行其志，黎庶得安其寝，天下鼓舞若更生，其功万世不可泯也。”
科举制度是明朝政府选拔官员的主要途径，但在具体的运作过程当中，暴露了许多弊端，产生了明显的负效应。例如明臣王鳌在弘治十四运樱年（1501年）说：“夫古之通经者，通其义焉耳，今也穿凿支离，以希合主司之求，人之才不如古，其实由此也。”（王鳌《制科议》，《明臣奏议》卷10）而正德时期的国子监祭酒陆深也说：“兴业者，进取之媒，非致理之路也。其弊也，浮华而无实用。举天下之人才皆误于科举”。（注：陆深《国学第对》，《明经世文编》卷155）
张璁改革科举制度，重新规定考试文体，提高应试者素质。由于科举名额极为有限，不可能网罗天下所有的真才，使许多士子难以通过科举而成为进士。于是，张璁推行三途并用之法，改革用人制度。在改革初期，阻力较大，如明人焦竑批评：张璁“为人刚愎，故所行多纵苛刻，如沙汰生员之举，是何意义！”（《玉堂丛语》卷4《献替》）出现这种因循之论并不为怪，其反映了一部分人的短视之见。张璁改革科举制度，改变学风，强化学校的教育功能，考汰之法，以及对提学官的大力整顿，取得了显著的成效。焦竑又赞道：张璁“久于科第，谙世故，得位，每事欲复祖宗股制，行进士、举人、岁贡三途并进法，士风一变，人思奋庸，贤才辈出而无滞。”（《玉堂丛语》卷6《事例》）明代名臣张居正在万历三年（1575）以自己少年时的亲身体验对嘉靖前期整顿学政的成就予以极高的评价。他说：“臣等幼时，犹及见提学官多海内名流，类能以道自重，不苟徇人，人亦无敢干以私者。士习儒风，犹为近古。”（注：《万历起居注》）可以说，嘉靖前期是明代历史上整顿学风成效最为显著的时期。 官吏的贪赃枉法，是政治腐败，社会动乱的原因之一，亦是君主专制社会的大患。张璁上疏奏皇帝，依律治罪贪官污吏。嘉靖六年（1527）八月，张璁在掌管都察院时，向明世宗奏上《宪纲》（共95条），择其中最急切者七条陈之。依照宪纲实行，可严肃风纪，整顿官员作风，提高工作效率。
张璁在任用官吏方面，主张推举“廉能爱民者”，不受资历限制。嘉靖九年（1530），他在《论用人》疏上说：“近该北直隶巡抚官奏，欲尽将进士、举人选补此地方州县正官，臣思之心有未安。”张璁认为：无论在何地，无论什么官职、学历，只要廉洁爱民，都可以推举任用。
嘉靖十年（1531年），吏部侍郎徐缙询私纳贿，经举发受都察院勘问，徐求解脱，投书行贿于张璁，张发其私。由“法司同证徐缙贿孚敬事，黜为民”，此事使朝野受到震动。
张璁的改革与反腐损害了皇亲国戚、太监、官吏、权贵阶级的既得利益，不能不引起他们的仇恨，弹章不绝。但由于他一切秉公，亦奈何他不得。张璁几次致仕离京，犹如一介寒儒。他一再告诫家乡族人不要因他在朝做高官，便倚势凌人干不法事。他居朝十载，不进一内臣，不容一私谒，不滥荫一子侄。 嘉靖十四年（1535年）春得疾，张璁屡请致仕，世宗不允，为之亲制药饵。（“以疾乞归，上累谕固留，为之亲制药饵。”《国史传》）张璁在朝房值班时昏晕过去不省人事者一天多（“病又举发，昏晕不省人事者逾日”《再乞休致》），因病情急剧加重，世宗不得已乃许致仕回家调养。（“上不得已乃许致仕。”《嘉靖以来首辅传》卷2。）。
世宗多次派人去温州瑶溪贞义书院看望张璁，并几次下旨召张璁到京复任，但都因身体原因未能到京。（“遣锦衣千户刘昂视疾，赍手诏趣其还朝。至处州，疾作不果至。诏强起之，至金华，疾又作，乃止。”《国史传》）张璁于嘉靖十八年二月，病殁于温州，卒年65岁。世宗尚追悼不已，（“帝在承天，闻之伤悼不已。”《明史·张璁传》）。“赐祭葬有加，赠太师，谥文忠。”（《国史传》）
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